Семинария была учреждена в Воронеже в 1745 году и с конца XVIII века размещалась на территории Митрофановского монастыря. Духовная семинария готовила священников, а также воспитанников для духовных академий. Здесь преподавали богословские науки и общеобразовательные предметы, соответствующие курсу гимназий. В XVIII-XIX веках Воронежская семинария играла значительную роль в культурной и духовной жизни губернии. В 1820-е годы в семинарии существовал философско-эстетический кружок, в который входили А.П. Серебрянский, М.Н. и П.Н. Нигровские, К.И. Куликовский, С.А. Бобрухин, В.И. Аскоченский, А.М. Демидов и другие. Участники кружка обсуждали книжные новинки, а также собственные поэтические сочинения. Известностью в кружке пользовался В.И. Аскоченский (1812 - 1879), впоследствии профессор Киевской духовной академии, историк, писатель, журналист, редактор-издатель еженедельника «Домашняя беседа» (Киев, 1858-1877). Ведущую роль в семинарском кружке играл Андрей Порфирьевич Серебрянский (1809 - 1838), поэт, друг А.В. Кольцова. Поступив в семинарию в 1825 году, Серебрянский проучился здесь шесть лет. В семинарии он создал большинство своих стихотворений, философскую поэму «Бессмертие». Его песня «Быстры, как волны, дни нашей жизни» была популярна среди учащейся молодежи вплоть до XX века.
В 1820-е годы большим авторитетом среди учащихся семинарии пользовались преподаватели А. Вельяминов, П. Ставров, Н. Чехов, оказавшие влияние на литературные интересы семинаристов.
В более поздние годы среди преподавателей семинарии выделялся Г.И. Недетовский, писатель, автор повестей из быта духовенства, преподававший в начале 1870-х годов словесность и древние языки. В повести «Миражи», опубликованной в журнале «Отечественные записки», он показал пороки церковного образования. Значительный след в истории семинарии оставил ректор семинарии Дмитрий Иванович Самбикин (1839 - 1908), архиепископ Казанский и Свияжский Димитрий. За годы ректорства с 1881 года по 1887 год он много занимался научно-просветительской деятельностью, являясь редактором епархиальных ведомостей, где опубликовал более 100 статей. Большую историко-краеведческую ценность имел составленный им и изданный в четырех выпусках «Указатель храмовых празднеств в Воронежской епархии» (Воронеж, 1883-1886).
В 1839-1843 годах в семинарии учился Иван Саввич Никитин (1824 - 1861), будущий поэт. Учитель словесности Н.С. Чехов обратил внимание на поэтические склонности Никитина, поощрил его первоначальные опыты. Годы учебы в семинарии дали Никитину богатый материал для литературного творчества, в частности, для прозаической повести «Дневник семинариста», в которой нашли отражение жизнь и нравы семинарской молодежи.
Среди выпускников семинарии было много видных журналистов, ученых, медиков, краеведов - профессор Петербургского университета, литературовед, автор русско-маньчжурских словарей Иван Ильич Захаров (1814 - 1885), сотрудник журналов «Русская беседа», «Вестник Европы», «Русские ведомости», «Воронежский телеграф» Всеволод Иринеевич Миропольский (1839 - 1897), начальник медико-хирургической академии профессор Виктор Васильевич Пашутин (1845 - 1901), юрист, товарищ обер-прокурора А.Ф. Поворинский; терапевт, профессор военно-медицинской академии Лее Васильевич Попов (1845 - 1906), сотрудник газет «Санкт-Петербургские ведомости», «Дон», член Воронежского церковного историко-археологического комитета Павел Владимирович Цезаревский (1850 - 1907), профессор Московского института путей сообщения, строитель железнодорожного моста через реку Енисей Лавр Дмитриевич Проскуряков (1858 - 1926), редактор журнала «Филологические записки» Сергей Никанорович Прядкин (1854 - 1933), зоолог Иван Владимирович Ингеницкий (1864 - 1900), краеведы, члены Воронежского губернского статистического комитета, Воронежской губернской ученой архивной комиссии, Воронежского церковного историко-археологического комитета Ф.И. Поликарпов, А.М. Путинцев, Т.М. Олейников и другие.
В 1887 году семинарию окончил Петр Федорович Полянский (1862 - 1937), митрополит Петр Крутицкий, Местоблюститель Патриаршего престола в 1925-1937 годах, канонизирован в 1997 году.
В 1918 году семинария была закрыта. Здесь расположились Дворец труда, а также различные учреждения, биржи, конторы, в том числе областная библиотека. Перед Великой Отечественной войной в здании размещался строительный техникум.
Первоначально здание семинарии было трехэтажным и более коротким, чем сейчас. В 1872-1873 годах оно было достроено с двух сторон по проекту архитектора А.А. Кюи в тех же стилистических формах классицизма. Центральное место в здании занимала церковь Иоанна Богослова. Церковь и смежный с ней актовый зал размещались на втором этаже и были двусветными. В 1867 году в память об избавлении Александра II от покушения в 1866 году перед главным фасадом здания было сооружено крыльцо-часовня в русском стиле с шатровой крышей и луковичной главкой.
В 1936 году здание надстроили четвертым этажом по проекту архитектора А.В. Данилова, во время Великой Отечественной войны здание сгорело и было восстановлено по проекту архитектора Г.В. Сихарулидзе. При этом были утрачены пилястры с ионическими капителями, членившие плоскости стен, северный торец получил не существовавший ранее колонный портик, а южный - пилястровый. Нижняя часть в целом сохраняет облик крупного общественного здания эпохи классицизма.
Очень длинный прямоугольный в плане объем симметричен. Его средняя часть на главном фасаде выделена портиком на два этажа со сдвоенными ионическими колоннами, которые опираются на массивную аркаду, прикрывающую главный вход. Небольшая креповка стен выделяет границы первоначального объема. На заднем фасаде креповками стен подчеркнуты лестничные клетки со входами, а также средняя часть, соединенная переходом с новым корпусом. Портик в этой части в отличие от главного фасада пилястровый, проемы первого этажа объединяет плоская аркада.
Первый этаж решен как цокольный и на всех фасадах рустован, окна акцентированы развитым замковым камнем. В главном, втором, этаже окна снизу объединены тягой и помещены в характерный классицистический наличник с сандриком. Карниз с сухариками отделяет объем XIX века от стилистически нейтрального четвертого этажа.
Планировка здания коридорного типа частично изменена при перестройке. В первом этаже обширный вестибюль с парадной лестницей, расходящейся на два марша, частично занят магазинами.
В здании размещен Воронежский монтажный техникум.