Воронежский уезд возник на рубеже XVI-XVII веков. В XVII веке Воронежский уезд разделялся на заселённую и незаселённую части. В заселённой части существовали 4 стана: Борщевский стан, Усманский стан, Чертовицкий стан, Карачунский стан. В незаселённой части уезда располагались откупные ухожьи (Битюцкий, Бобровский, Калитвянский и другие) - территории, сдаваемые в аренду для рыбной ловли и пушного промысла.

Во 2-й половине XVII века Воронежский уезд входил в состав Белгородского разряда. После учреждения Петром I Азовской губернии (1709) Воронежский уезд вошёл в её состав. В 1719-1779 годах Воронежский уезд состоял в Воронежской провинции Азовской губернии (с 1725 года - Воронежской губернии).

В 1779-1928 годах Воронежский уезд в составе Воронежской губернии. Делился на 4 стана, 6 земских участков, 20 волостей (1910).

В 1859 году площадь Воронежского уезда составляла 5 001,3 версты2 (5-е место в Воронежской губернии), насчитывалось 306 селений, в которых проживало 180 934 человек (5-е место в Воронежской губернии). В 1897 году население составляло - 273 832 человек, в 1926 году - 544 549 человек.

В 1923-1924 годах в Воронежский уезд была включена значительная часть территорий, упразднённых Задонского уезда и Землянского уезда, этим объясняется резкое увеличение численности населения в 1926 году.

Территория Воронежского уезда охватывала земли современных Новоусманского района, Семилукского района, Хохольского района, Каширского района, Панинского района, Верхнехавского района и Рамонского района Воронежской области, городскую зону города Воронежа, а также часть территории современной Липецкой области.