Задонский уезд создан в ходе губернской реформы 1779 года. Являлся крайним северным уездом Воронежской губернии.

Центр - город Задонск.

Задонский уезд делился на 2 стана, 4 земских участка, 12 волостей (1910). В 1859 году площадь Задонского уезда составляла 2209 вёрст2 (последний по размерам в Воронежской губернии), насчитывалось 155 населённых пунктов, в которых проживали 95 454 человек (последнее место в Воронежской губернии). По плотности населения на 1 версту2 находился на 2-м месте в губернии. В 1897 году население составляло 123 184 человек.

В Задонском уезде находились имения князей Волконских, графов Чернышевых, дворян Бехтеевых, Кожиных.

С 1901 года издавалась газета «Задонский листок».

Задонский уезд ликвидирован 12 мая 1924 года Декретом Всероссийского Центрального Исполнительного Комитета, его территория присоединена к Воронежскому уезду.

Основная часть Задонского уезда входит в состав Задонского района, Липецкого района, Хлевенского района Липецкой области, частично в состав Рамонского муниципального района Воронежской области.