Острогожский уезд образован в 1652 году. Во 2-й половине XVII века находился в составе Белгородского разряда. В 1709 году вошёл в состав Азовской губернии. В 1722 году Острогожский уезд передан в Белгородскую провинцию Киевской губернии. В 1727-1745 годах находился в составе Белгородской губернии, в 1745-1765 годах - Воронежской провинции Воронежской губернии, с 1765 года в составе Слободско-Украинской губернии. В ходе губернской реформы 1779 года Острогожский уезд вошёл в состав Воронежского наместничества. В 1797-1802 годах вновь находился в составе Слободско-Украинской губернии. С 1802 года в составе Воронежской губернии.

Острогожский уезд делился на 3 стана, 8 земских участков, 27 волостей (1910). В 1859 году площадь Острогожского уезда составляла 6 634,2 верст2 (3-е место в Воронежской губернии), насчитывался 271 населённый пункт, в которых проживали 210 347 человек (2-е место в Воронежской губернии). В 1897 году население составляло 273 837 человек, в 1926 году - 416 764 человек.

В январе 1923 года в Острогожский уезд вошла часть упразднённого Алексеевского уезда, в том числе слобода Алексеевка (ныне Белгородская область).

Острогожский уезд упразднён в мае 1928 года в связи с переходом на новое административное деление.

Ныне территория Острогожского уезда входит в состав Каменского муниципального района, Лискинского муниципального района, Ольховатского муниципального района, Острогожского муниципального района, Подгоренского муниципального района, Россошанского муниципального района Воронежской области, частично - Красненского района Белгородской области.